Se déroulant 50 ans après les événements culminants de l'original Red Faction, Red Faction: Guerrilla permet aux joueurs de jouer le rôle d'un combattant insurgé avec le mouvement Red Faction nouvellement rétabli alors qu'ils se battent pour se libérer de l'oppression de la Force de défense de la Terre. Red Faction: Guerrilla définit toujours les limites du jeu basé sur la destruction avec un immense monde ouvert, un combat de style guérilla rapide et une véritable destruction basée sur la physique.